Plazma hücreli miyelom tanılı olgularda kemik iliği fibrozisinin histokimyasal olarak değerlendirilmesi, prognostik etkileri ve seçili vakalarda yeni nesil dizileme yöntemi (next generation sequencing - NGS) ile korelasyonu

Abstract

Bu çalışmada plazma hücreli miyelom (PHM) tanısı almış olgularda kemik iliği fibrozisinin (KİF) retikülin boyası ile histokimyasal olarak değerlendirilmesi, fibrozis skoru ile klinik, laboratuvar, sitogenetik ve moleküler parametreler arasındaki ilişkilerin incelenmesi ve sağkalım üzerine etkilerinin analiz edilmesi amaçlanmıştır. Ocak 2020 – Ocak 2025 tarihleri arasında tanı almış toplam 192 PHM olgusu retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Fibrozis skoru, retikülin boyası kullanılarak Avrupa Konsensusu'na göre KİF-0 – KİF-3 arasında derecelendirilmiştir. Klinik, laboratuvar (hemoglobin, albumin, ?2-mikroglobulin vb.), görüntüleme (litik lezyon varlığı), sitogenetik (del(17p), t(4;14), t(11;14), del(13q)) ve seçili olgularda moleküler analiz (NGS) verileri ile fibrozis skoru arasındaki ilişkiler Mann–Whitney U, Kruskal–Wallis ve Ki-kare testleriyle analiz edilmiştir. Sağkalım analizleri Kaplan–Meier ve Cox regresyon yöntemleriyle yapılmıştır. Fibrozis skoru, plazma hücre oranı, hemoglobin düzeyi, ?2-mikroglobulin ve ISS evreleri ile istatistiksel olarak anlamlı ilişki göstermiştir. del(17p) pozitifliği ile fibrozis skoru arasında anlamlı fark izlenmiş (p<0.05); diğer sitogenetik anomalilerle ilişki saptanmamıştır. NGS uygulanan olguların üçte birinde yüksek riskli mutasyonlar (TP53, KRAS, NRAS, BRAF, DNMT3A vb.) izlenmiş; bu grupta fibrozis skoru daha yüksek bulunmuş ancak fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Sağkalım analizlerinde yüksek fibrozis grubunda genel sağkalım (OS) anlamlı olarak daha kısa izlenmiştir (p=0.014); PFS süresi ise kısa olmakla birlikte anlamlı bulunmamıştır. Çok değişkenli Cox analizinde ?2-mikroglobulin düzeyi ve del(17p) varlığı bağımsız prognostik faktörler olarak belirlenmiş, fibrozis skoru modele hem dört kategorili (KİF-0, KİF-1, KİF-2, KİF-3) hem de ikili gruplama (KİF 0–1 vs. KİF 2–3) şeklinde dahil edilmiş; dört gruplu analizde genel sağkalım üzerindeki etkisi anlamlı bulunmuş ancak geniş güven aralıkları nedeniyle yorumlama gücü sınırlı kalmıştır. İki gruplu analizde ise yüksek fibrozis skorunun sağkalım üzerinde olumsuz etkisi gözlenmekle birlikte, bu fark istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmamıştır. Fibrozis, PHM'de yalnızca mikroskopik bir bulgu değil; tümör yükü, hematopoietik baskılanma ve genetik risk ile ilişkili önemli bir biyolojik parametre olarak değerlendirilebilir. Fibrozis skoru, klinik sınıflama ve tedavi planlamasında tamamlayıcı bir biyobelirteç olarak dikkate alınmalıdır. Anahtar Kelimeler: Plazma Hücreli Miyelom, Kemik İliği Fibrozisi, Sitogenetik, Yeni Nesil Dizileme, Sağkalım

This study aimed to histochemically evaluate bone marrow fibrosis (BMF) using reticulin staining in patients diagnosed with plasma cell myeloma (PCM), and to investigate the associations between fibrosis score and clinical, laboratory, cytogenetic, and molecular parameters, as well as its impact on survival. A total of 192 PCM cases diagnosed between January 2020 and January 2025 were retrospectively analyzed. Fibrosis was graded between MF-0 and MF-3 according to the European Consensus criteria. Relationships between fibrosis score and clinical data (ISS stage, ?2-microglobulin, hemoglobin, albumin), imaging findings (presence of lytic lesions), cytogenetics (del(17p), t(4;14), t(11;14), del(13q)), and molecular alterations (NGS in selected cases) were assessed using Mann–Whitney U, Kruskal–Wallis, and Chi-square tests. Survival analyses were performed using the Kaplan–Meier method and Cox regression. Fibrosis score was significantly associated with plasma cell infiltration, hemoglobin, ?2-microglobulin levels, and ISS stage. A significant difference was observed between fibrosis score and del(17p) positivity (p < 0.05), whereas no significant correlation was found with other cytogenetic abnormalities. In one-third of NGS-tested patients, high-risk mutations (TP53, KRAS, NRAS, BRAF, DNMT3A, etc.) were detected; although fibrosis tended to be higher in this group, the difference was not statistically significant. In survival analysis, overall survival (OS) was significantly shorter in the high fibrosis group (p=0.014), while progression-free survival (PFS) was shorter but did not reach statistical significance. In multivariate Cox regression, ?2-microglobulin level and del(17p) positivity were identified as independent prognostic factors. Fibrosis score was included in the model both as a four-category variable (MF-0 to MF-3) and as a dichotomous grouping (low: MF 0–1 vs. high: MF 2–3); the four-group model showed a statistically significant association with OS, although the wide confidence intervals limited its interpretive power. In the binary model, high fibrosis score was associated with poorer survival but did not reach statistical significance. Fibrosis may be considered not only a microscopic feature but also a biologically relevant parameter associated with tumor burden, hematopoietic suppression, and genetic risk in PCM. Fibrosis scoring could serve as a complementary biomarker in clinical stratification and treatment planning. Keywords: Plasma Cell Myeloma, Bone Marrow Fibrosis, Cytogenetics, Next Generation Sequencing, Survival