RAS proteinlerini hedefleyen ilaçların gelişimindeki güncel durumun incelenmesi ve sanal tarama ile yeni inhibitör adaylarının belirlenmesi

Abstract

Ras proteininin yüzeyinde ilaçların bağlanabileceği bir bölge bulunamaması nedeniyle, RAS "tedavi edilemez" olarak kabul ediliyordu. Son yıllarda artan çalışma ve teknolojilerle KRAS'ı hedefleyen ve yapısındaki anahtar I ve anahtar II bölgelerinin arasına bağlanan küçük inhibitörlerin keşfiyle aday ilaçların sayısı artmaktadır. Bu nedenle yeni aday inhibitör yapılarının araştırılarak desteklenmesi ve geliştirilmesi oldukça önem arz etmektedir. Bu çalışmada deneysel olarak belirlenmiş tüm KRAS yapıları (doğal, farklı mutantlar, inhibitör bağlı vb.) ele alınarak inhibitör ve doğal etkileşim partnerlerinin bağlanma bölgeleri ortaya konmuştur. Daha sonra G12D KRAS'ı hedefleyebilecek potansiyel kovalent bağlı olmayan inhibitörler sanal tarama ile keşfedilmiştir. Hedef KRAS yapısını sanal taramaya hazırlamak için en uygun yapı moleküler simülasyona tabi tutularak en uygun konformasyonu seçilmiş ve elde edilen inhibitör veri seti Lipinski kurallarına göre elenerek hedef G12D KRAS inhibitör yapıları (ve negatif/pozitif kontroller) arasında moleküler kenetlenme çalışmaları yaparak sanal tarama gerçekleştirilmiştir. Sonuçların yapısal analizi gerçekleştirilerek G12D mutasyonunun sebep olduğu pankreas (PDAC), kolorektal (CRC) ve akciğer (LUAD) karsinomu tedavisinde etkili olabilecek, pozitif kontrol inhibitörleri MRTX-1133, TH-Z827 ve TH-Z835 ile de desteklenen en iyi skorlu ZINC000008758797 kodlu molekül en uygun terapötik aday olarak önerilmiştir.

RAS was considered "incurable" due to the lack of a site on the surface of the Ras protein to which drugs can bind. With the advancements in technology, the discovery of small inhibitors that target the switch I and switch II domains of KRAS has led to a significant increase in the number of potential drug candidates in recent years. For this reason, it is very important to research, support and generated new candidate inhibitor structures. In this study, all available experimentally determined KRAS structures (wild type, different mutants, inhibitor-bound, etc.) were studied and the binding sites of the inhibitor and natural interaction partners were revealed. Later, potential non-covalently bound inhibitors that could target G12D KRAS were discovered by virtual screening. In order to prepare the target KRAS structure for virtual screening, the most suitable structure was suffered to molecular simulation and the almost appropriate conformation was chosed, and the obtained inhibitor dataset was eliminated according to Lipinski rules and virtual screening conduct by molecular docking studies between the target G12D KRAS inhibitor structures (and negative/positive controls). By performing the structural analysis of the results, the best-scoring ZINC000008758797 molecule, which can be effective in the treatment of pancreatic (PDAC), colorectal (CRC) and lung (LUAD) carcinoma caused by the G12D mutation, was proposed as the most suitable therapeutic candidate and the results were supported by positive control inhibitor (MRTX-1133, TH-Z827 and TH-Z835) results.