İmmün kontrol noktası inhibitörleri alan kanser hastalarında periferik sinir sistemi hasarının incelenmesi ve yorgunluk arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi

Abstract

İmmün kontrol noktası inhibitörleri (İKNİ) 2011'den bu yana onkoloji pratiğinde yer almakta ve pek çok tümör tipinde umut verici sonuçlar sağlamaktadır. İKNİ'lerin periferik sinir sistemi (PSS) üzerindeki etkileri, nörolojik toksisite gelişen olgularda ayrıntılı biçimde tanımlanmış olsa da klinik yan etki gelişmeyen hastalarda subklinik PSS etkileniminin düzeyi net değildir. Bu çalışmanın amacı, İKNİ kullanan ve belirgin nörolojik advers olay bildirmeyen kanser hastalarında elektrofizyolojik yöntemlerle PSS hasarını değerlendirmek ve sık görülen bir yakınma olan yorgunluğu; öz bildirim ölçekleri ile elektrofizyolojik göstergeler arasındaki ilişki bağlamında tartışmaktır. Tek merkezli, tanımlayıcı/kesitsel tasarımdaki bu çalışmada, Medeniyet Üniversitesi Göztepe Prof. Dr. Süleyman Yalçın Şehir Hastanesi Onkoloji Kliniği'nde İKNİ tedavisi alan hastalar değerlendirildi. Tüm katılımcılardan demografik veriler toplandı ve şu ölçekler uygulandı: Beck Depresyon Ölçeği (BDÖ), Pittsburgh Uyku Kalitesi İndeksi (PUKİ), Yorgunluk Değerlendirme Skalası (FAS), Yorgunluk Şiddeti Ölçeği (FSS) ve EQ-5D-5L Yaşam Kalitesi İndeksi (YKİ). Ardından standart protokole göre sırayla Sinir İleti Çalışmaları (SİÇ), Kantitatif EMG (QEMG) ve Tek-Lif EMG (TLEMG) uygulandı. Çalışmaya 10 kadın, 34 erkek olmak üzere 44 hasta dahil edildi (erkek: 64,7±9,1 yıl; kadın: 62,0±8,1 yıl). Primer tanılarda akciğer kanseri (n=29) öne çıkarken, kalan 15 hastada malign melanom, mesane-ürotelyal ve gastrointestinal sistem kanserleri eşit dağıldı. Tedaviler açısından 35 hasta nivolumab, kalanlar nivolumab+ipilimumab, pembrolizumab ve avelumab rejimleri almaktaydı. Cinsiyete göre karşılaştırmada kadınlarda BDÖ, FSS, YKİ (düşük skor) ve DN4 değerleri ile öznel nöropatik/yorgunluk yakınmaları anlamlı düzeyde yüksek saptandı. Toplam 21 hastada polinöropati tespit edildi; nörotoksisite riski yüksek kemoterapi (KT) kullanımı açısından polinöropati varlığıyla anlamlı ilişki görülmedi. Polinöropati grubunda QEMG'de biceps brachii süresi ve polifazisi, extensor digitorum communis (EDC) süresi, vastus medialis amplitüd ve süresi, tibialis anterior polifazi oranı ile TLEMG'de ortalama MCD değerleri anlamlı olarak yüksekti. FSS'ye göre anormal bulunan 23 hastada BDÖ, PUKİ ve FAS skorları belirgin yüksek, EQ-5D-5L yaşam kalitesi düşük bulundu; buna karşın elektrofizyolojik ölçütlerde genel bir fark izlenmedi. Çoklu doğrusal regresyon analizinde, FSS skoru üzerinde nörotoksisite potansiyeli yüksek KT kullanımı bağımsız ve anlamlı bir artışla ilişkiliydi (?10,688 birim). Ortalama MCD açısından ise nivolumab dışı İKNİ kullanımı (?2,676 birim), sübjektif yorgunluk varlığı (?4,557 birim) ve immünoterapi dozu (?0,138 birim/ doz) ile doğrusal artış saptandı. Yorgunluk, kanser tedavileri sırasında en sık bildirilen yakınmalardan biridir. Çalışmamızda nivolumab dışındaki immünoterapileri alan hastalarda tek-lif EMG (TLEMG) patolojisi daha sık saptanmış; örneklem büyüklüğü sınırlı olmakla birlikte bu bulgu, söz konusu ajanlarda nöromüsküler kavşak etkileniminin daha belirgin olabileceğine işaret etmiştir. Polinöropati varlığı ile yorgunluk ölçekleri arasında anlamlı bir ilişki gözlenmemiş olup, bu sonuç literatürdeki verilerle uyumludur. Kantitatif EMG (QEMG) ile öz bildirim ölçekleri arasında bazı tekil kaslara özgü ilişkiler izlenmiş olsa da genel ve tutarlı bir örüntü ortaya konulamamıştır. Bununla birlikte, nivolumab dışı tedavilerde ortalama MCD artışı ve öznel yorgunluk ile MCD arasındaki ilişki, hastaların öz bildirimlerinin klinik karar süreçlerinde dikkate alınması ve özellikle bu ajanlar kullanılırken yakın nöromüsküler izlem yapılması gerektiğini göstermektedir. Ayrıca, Agergaard ve ark. ile uyumlu biçimde yaşam kalitesi göstergeleri ile jitter/MCD ölçütleri arasında ters yönlü ilişkiler saptanmıştır. Birlikte ele alındığında bulgular, yorgunluğun multifaktöriyel doğası nedeniyle elektrofizyolojik parametrelerin sübjektif değerlendirme ölçekleriyle bütüncül olarak yorumlanmasının, altta yatan patofizyolojinin daha iyi anlaşılmasına katkı sağlayacağını düşündürmektedir.Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have been incorporated into oncology practice since 2011 and yield promising outcomes across multiple tumor types. While neurological toxicities and their peripheral nervous system (PNS) correlates have been well characterized in patients who develop overt adverse events, the extent of subclinical PNS involvement in patients without clinically apparent toxicity remains unclear. This study aimed to evaluate PNS injury using electrophysiological methods in cancer patients receiving ICIs who reported no definite neurological adverse events, and to examine fatigue by relating patient-reported scales to electrophysiological indices. In this single-center, descriptive/cross-sectional study, consecutive patients on ICI therapy at the Oncology Clinic of Medeniyet University Göztepe Prof. Dr. Süleyman Yalçın City Hospital were assessed. Demographic data were collected and the following instruments administered: Beck Depression Inventory (BDI), Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), Fatigue Assessment Scale (FAS), Fatigue Severity Scale (FSS), and EQ-5D-5L Quality of Life Index (QoL). Electrophysiology was then performed in standard order: nerve conduction studies (NCS), quantitative EMG (qEMG), and single-fiber EMG (SFEMG). Forty-four patients were included (10 women, 34 men; men 64.7 ± 9.1 years, women 62.0 ± 8.1 years). Primary diagnoses were dominated by lung cancer (n = 29); the remaining 15 patients were evenly distributed among malignant melanoma, urothelial bladder cancer, and gastrointestinal cancers. Thirty-five patients received nivolumab; the remainder were treated with nivolumab + ipilimumab, pembrolizumab, or avelumab. Compared by sex, women had significantly higher BDI and FSS scores, higher DN4 scores, worse QoL (lower EQ-5D-5L), and more frequent subjective neuropathic/fatigue complaints. Polyneuropathy was identified in 21 patients; its presence was not associated with receipt of high-neurotoxicity chemotherapy regimens. In the polyneuropathy group, qEMG showed significantly higher biceps brachii duration and polyphasia, extensor digitorum communis (EDC) duration, vastus medialis amplitude and duration, tibialis anterior polyphasia percentage, and SFEMG mean consecutive difference (MCD) values. Twenty-three patients were classified as FSS-abnormal, in whom BDI, PSQI, and FAS scores were significantly higher and EQ-5D-5L lower; electrophysiological metrics did not differ overall. In multiple linear regression, use of high-neurotoxicity chemotherapy was independently associated with higher FSS scores (? 10.688 units). For mean MCD, non-nivolumab ICI use (? 2.676 units), the presence of subjective fatigue (? 4.557 units), and cumulative immunotherapy dose (? 0.138 units per dose) were each associated with linear increases. Fatigue is among the most frequently reported symptoms during cancer therapy. In our cohort, SFEMG pathology was more common in patients receiving non-nivolumab ICIs, suggesting more prominent neuromuscular junction involvement with these agents, albeit within a limited sample. Polyneuropathy did not correlate with fatigue scales, consistent with prior literature. Although some muscle-specific associations emerged between qEMG variables and patient-reported measures, a consistent global pattern was not observed. Still, the increase in mean MCD with non-nivolumab regimens and its association with subjective fatigue support incorporating patient reports into clinical decision-making and maintaining close neuromuscular monitoring particularly with these agents. In line with Agergaard et al., we also observed inverse relationships between quality-of-life indices and jitter/MCD measures. Overall, given the multifactorial nature of fatigue, integrating electrophysiological parameters with patient-reported outcomes may enhance pathophysiological understanding and guide clinical management.