Melanom ve yaşlanma için gen ekspresyon verilerinden faydalanarak ortak mekanizmaların keşfedilmesi ve bunlara yönelik ilaç önerileri

Abstract

Yaşlılık günümüzde kanser dahil birçok hastalığın ortaya çıkmasını tetikleyebilmektedir. Çoğu hastalığın yaşlılıkla bir bağlantısı vardır. Bu bağlantıyı tespit etmek birçok hastalığın tedavisi için son derece önemlidir. Ciltteki fiziksel değişiklikler yaşlanmanın en göze çarpan belirtileri arasındadır. Literatürde, bir cilt kanseri türü olan melanom ve yaşlanmaya yönelik olarak ilaç tasarlama çalışmaları bulunmaktadır, fakat bunların arasındaki bağlantı üzerinde fazla durulmamıştır. Daha önce yapılan çalışmalarda yaşlanma ile artan melanom riski ve buna bağlı tedavi güçlüğü tespit edilmiştir. Bu tez çalışmasında hem yaşlanan hücrelerin onarımına hem de melanoma dönüşmüş epidermis hücrelerine yönelik kullanılabilecek ortak ilaçlar önerilmesi hedeflenmiştir. Bu amaçla, tezin ilk kısmında melanoma yönelik olarak bütünleşik bir yaklaşımla hesaplamalı ve deneysel olarak ilaç yeniden konumlandırma çalışmaları yürütülmüştür. Hesaplamalı ilaç yeniden konumlandırma ve moleküler kenetlenme çalışmalarını takiben belirlenen 5 aday ilaç için in vitro sitotoksisite deneyleri yürütülmüştür. En kuvvetli aday ilaç olarak antidepresan olarak kullanılan Doxepin ön plana çıkmıştır çünkü A375 VE SK-MEL-28 melanom hücreleri üzerinde öldürücü etkisi görülürken kontrol hücresi olarak kullanılan HFF-1 üzerinde sitotoksik etkisinin minimum oranda olduğu gözlemlenmiştir. Tezin ikinci kısmında ise melanom ve yaşlanmaya özgü gen ekspresyon veri setleri kullanılarak ortak hedefler belirlenmiş, daha sonra bu ortak hedeflere yönelik ilaç molekülleri tespit edilerek moleküler kenetleme çalışmalarıyla bu moleküllerin etkinliği araştırılmıştır. Melanom ve yaşlanma ile ilgili ortak veri setleri ile yapılan ilaç keşfi çalışmalarının sonucunda; Sorafenib, Gefitinib, Etoposide ve Quercetin bileşiklerinin yaşlanan melanom hücreleri üzerine etkili olabileceği, yaşlılığa bağlı olarak görülen melanomun tedavisi ve yaşa bağlı kanser tedavisinin iyileştirilmesinde kullanımı için ileri çalışmalar yapılması önerilmektedir. Bu sayede yaşlanma ile artan melanoma yönelik ilaç kullanımına katkıda bulunulması hedeflenmektedir.Aging can trigger the emergence of many diseases, including cancer. Many diseases have a connection with old age. Detecting this connection is critical for the treatment of many diseases. Physical changes in the skin are among the most noticeable signs of aging. In the literature, there are studies to design drugs for melanoma, a type of skin cancer, and aging, but the connection between them has not been emphasized much. In previous studies, it has been shown that the risk of melanoma increases with aging and there is an associated difficulty in treatment. In the first part of this thesis, an integrative approach combining computational and experimental drug repositioning studies for melanoma was implemented. Following computational drug repositioning and molecular docking studies, in vitro cytotoxicity experiments were conducted for 5 candidate drugs identified. Doxepin, which is originally used as an antidepressant, is one of the strongest candidate drugs as it had a lethal effect on A375 and SK-MEL-28 melanoma cells, while its cytotoxic effect on HFF-1, which was used as a control cell, was observed to be minimal. In the second part of the thesis, drugs that can be used for both repair of senescent cells and epidermis cells transformed into melanoma were proposed. For this purpose, firstly, common targets were determined using gene expression datasets specific to melanoma and aging, then drug molecules targeting these common targets were detected and the effectiveness of these molecules were investigated by molecular docking studies. As a result of drug discovery studies on common gene expression data sets on melanoma and aging, it is suggested that Sorafenib, Gefitinib, Etoposide and Quercetin compounds may be effective on aging melanoma cells and they can be used in further studies on the treatment of melanoma associated with aging and in the improvement of age-related cancer therapy. In this way, it is aimed to contribute to the use of drugs for age-related melanoma.