MULTIOMIC DATA ANALYSIS OF SCHIZOPHRENIA AND BIPOLAR DISORDER

Abstract

Bu tez, bipolar bozukluk (BD) ve şizofreni (SZ)'nin genetik ve moleküler temellerini çoklu omik yaklaşımıyla araştırmaktadır. Çalışma, insan beyincik örneklerinden elde edilen gen ekspresyonu ve DNA metilasyon verilerini entegre ederek bu psikiyatrik durumların patofizyolojisini anlamayı amaçlıyor. DESeq2 ve PyDESeq2 kullanılarak yapılan diferansiyel ekspresyon analizi, psikiyatrik gruplar arasında önemli gen ekspresyonu değişikliklerini göstermektedir. Benzer şekilde, Fisher Exact testi ve CpGtools kullanılarak yapılan diferansiyel metilasyon analizi, incelenen gruplar arasında önemli DNA metilasyon farklılıklarını ortaya koydu. Analiz, BD, SZ ve kontrol bireyler arasında önemli gen ekspresyonu ve DNA metilasyon desenleri arasındaki farklılıkları ortaya çıkardı. Özellikle, SZ ve kontrol grupları arasındaki karşılaştırma, 103 farklı ekspresyonlu gen (DEG) ve 7352 farklı metillenmiş gen (DMG) belirlerken, BD ve kontrol grupları arasındaki karşılaştırma 903 DEG ve 7552 DMG açığa çıkardı. Ayrıca, BD ve SZ grupları arasındaki karşılaştırma, 251 DEG ve 8077 DMG ortaya koydu. Fonksiyonel zenginleşme analizi, BD ve SZ'nin patogenezinde nörogelişimsel bozukluklar, sinaptik iletim ve bağışıklık yanıtları ile ilişkili genlerin rolünü vurguluyor. Analiz, BD'de önemli miktarda metallothionein genlerinin regülasyonunun artışını ortaya koymaktadır, bu da SZ dahil olmak üzere nöropsikiyatrik durumlarla ilişkili olabileceklerini ve potansiyel olarak biyobelirteç olarak işlev görebileceklerini öne sürüyor. Ayrıca, BD hastalarında insan lökosit antijen genlerinin farklı ekspresyon desenleri, potansiyel bağışıklık düzensizliğini vurgulayarak, kişiselleştirilmiş terapötik yaklaşımların önemini vurgular. BD ile ilişkili splicing süreçlerinde küçük çekirdek ribonükleoproteinlerinin rol alması, nörodejeneratif bozukluklarla ortak mekanizmaları önermektedir. Ayrıca, BD ve SZ'de SNORD115 ve hedef genlerinin düzensizleşmesi, hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseni düzensizleşmesine katkıda bulunan moleküler etkileşimleri ortaya koymaktadır. PCLO, SYP, CAPZB ve KCNMB1 gibi ekspresyonu azalan genlerin analizi, BD ve SZ'de işitsel halüsinasyonlarla ilişkilendirilebilecek ortak moleküler mekanizmaları gösteririr. SZ'de birçok miRNA'nın ekspresyonun artışı, MIR30E, MIR186, MIR29B2, MIR148B, MIR15A, MIR128-1, MIRLET7G, MIR124-1, MIRLET7F1 ve MIR181A2 gibi, bunların SZ patolojisindeki rollerini öne sürmektedir. Major Depresif Bozukluk gibi ruh sağlığı bozuklukları ile ilişkilendirilen miR-186'nın değişen seviyeleri ve metamfetamin kullanan farelerde ekspresyonun artışı, amfetamin kaynaklı psikoz ve SZ'deki rolüne işaret etmektedir. L1 hücre yapışma molekülünün geri dönüşüm yolunda yer alan genlerin hipermetilasyonu ve ekspresiyonun azalması ile BD'de potansiyel epigenetik mekanizmaları gösterirken, BD'de genleri kodlayan histon proteinlerinin ekspresiyonun artışı ve hipermetilasyonu, BD'nin altında yatan potansiyel epigenetik mekanizmalar hakkında ipuçları sunar. Bu bulgular, BD ve SZ'nin karmaşık patofizyolojisine, potansiyel biyobelirteçlere ve psikiyatrik bozukluklar için terapötik hedeflere dair içgörüler sunar.

This thesis investigates the genetic and molecular underpinnings of bipolar disorder (BD) and schizophrenia (SZ) through a multi-omics approach. The study aims to provide a comprehensive understanding of these psychiatric conditions by integrating gene expression and DNA methylation data obtained from human cerebellum samples. Differential expression analysis using DESeq2 and PyDESeq2 identified significant gene expression changes across psychiatric groups. Similarly, differential methylation analysis using the Fisher Exact test and CpGtools unveiled substantial DNA methylation differences among the studied groups. The analysis reveals significant differences in gene expression and DNA methylation patterns between patients with BD, SZ, and control individuals. Specifically, the comparison between SZ and control groups identifies 103 differentially expressed genes (DEGs) and 7352 differentially methylated genes (DMGs), while the comparison between BD and control groups reveals 903 DEGs and 7552 DMGs. Furthermore, the comparison between BD and SZ groups unveils 251 DEGs and 8077 DMGs. Functional enrichment analysis highlights the involvement of genes associated with neurodevelopmental disorders, synaptic transmission, and immune responses in the pathogenesis of BD and SZ. The analysis revealed significant upregulation of metallothionein genes in BD, suggesting their relevance to neuropsychiatric conditions, including SZ, and indicating their potential as biomarkers. Furthermore, differential expression patterns of human leukocyte antigen genes in BD patients underscore potential immune dysregulation, emphasizing personalized therapeutic approaches. Involvement of small nuclear ribonucleoproteins in splicing processes associated with BD suggests shared mechanisms with neurodegenerative disorders. Additionally, dysregulation of SNORD115 and its target genes in both BD and SZ implicates molecular interactions in dysregulating the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Analysis of downregulated genes such as PCLO, SYP, CAPZB, and KCNMB1 revealed insights into common molecular mechanisms underlying sensory perception which might be related to auditory hallucinations in BD and SZ. Several upregulated miRNAs in SZ, including MIR30E, MIR186, MIR29B2, MIR148B, MIR15A, MIR128-1, MIRLET7G, MIR124-1, MIRLET7F1, and MIR181A2, were identified, suggesting their roles in SZ pathology. Altered levels of miR-186 and upregulation of miR-148B suggest involvement in drug-induced psychosis. Hypermethylation and downregulation of genes involved in the recycling pathway of L1 -cell adhesion molecule- in BD and upregulation and hypomethylation of genes encoding histone proteins shed light on potential epigenetic mechanisms underlying BD. These findings offer insights into the complex pathophysiology of BD and SZ, highlighting potential biomarkers and therapeutic targets for psychiatric disorders.