Nonsendromik orantılı boy kısalığı olan bireylerde yeni nesil dizilemenin uygulanması

Abstract

Büyüme, çocukluk döneminin en temel biyolojik süreçlerinden biri olup, sağlıklı gelişimin en önemli göstergelerindendir. Boy kısalığı, çocukluk çağında en sık karşılaşılan büyüme bozukluklarından biri olup, genetik, hormonal, metabolik ve çevresel faktörlerle ilişkilidir. Ancak, birçok vakada altta yatan kesin neden belirlenememektedir. Son yıllarda yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), büyüme ile ilişkili birçok genetik lokusu tanımlamış olsa da, spesifik genlerin büyüme üzerindeki etkileri henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu nedenle, genetik analizlerin tanısal süreçteki önemini vurgulamak amacıyla, Çocuk Endokrinoloji kliniklerinden yönlendirilen orantılı boy kısalığı olan hastaların Yeni Nesil Dizileme (YND) yöntemi kullanılarak yapılan moleküler genetik incelemeleri retrospektif olarak incelenerek tanı sürecine katkıları araştırılmıştır. Çalışmamızda 01.09.2020-15.06.2023 tarihleri arasında tarafımıza başvurmuş etiyolojisi belirlenemeyen, iskelet displazisi gibi belirgin patolojik nedenleri dışlanmış ve sendromik olmayan orantılı boy kısalığına sahip 119 çocuk hastanın YND analiz sonuçları incelenmiştir. YND yöntemi kullanılarak büyüme sürecinde etkili olabilecek genlerde değişim analizi yapılmış ve toplam 36 hastada (%30,2) klinik ile uyumlu olan patojenik/olası patojenik ve klinik önemi belirsiz (VUS) değişimler tespit edilmiştir. En çok değişim bulunan genlerin NPR2 (n=9), ACAN (n=6) genleri ve endokrin bozukluklar ilişkili genlerin (GH, GNRHR, KISS1R, POU1F1, PROKR2 ve PROP1) (n=7) olduğu görülmüştür. 17 değişim daha önce bildirilmemiş olup literatüre kazandırılmıştır. Ayrıca YND analizlerinde başvuru yaşı 11-18 yaş aralığında olan hastalarda diğer yaş gruplarından anlamlı derecede daha fazla genetik değişim saptanmıştır (p=0,0017). Elde edilen genetik değişimler, büyüme sürecinde rol alan biyolojik yolların daha iyi anlaşılmasına katkı sağlamakta ve klinik pratikte bireyselleştirilmiş tanı ve tedavi süreçlerinin geliştirilmesine olanak tanımaktadır. Özellikle NPR2, ACAN genleri ve endokrin bozukluklar ilişkili genlerde belirlenen değişimlerin, bazı hastalarda büyüme hormonu tedavisine yanıtı etkileyebileceği öngörülmüştür. Orantılı boy kısalığına sahip hastalar seçilmiş olmasına rağmen, %24,4 oranında iskelet displazisi ile ilişkili genlerde de değişimler saptanmış ve bu hastaların hafif derecede etkilendiği gözlenmiştir. Bu çalışma, araştırılan popülasyonun sınırlandırılmış olması ile boy kısalığını anlamaya yönelik özgün bir veri sunmaktadır ve hastalarda keşfedilen yeni (novel) genetik değişimler literatüre önemli bir katkı sağlamaktadır. Elde edilen bulgular, genetik testlerin boy kısalığının etiyolojisinin aydınlatılmasındaki rolünü bir kez daha ortaya koymaktadır. YND yönteminin kullanımı, monogenik büyüme bozukluklarının daha erken tanı almasına olanak verirken, klinik yaklaşımların bireyselleştirilmesine de katkı sağlamaktadır. Gelecekte daha geniş hasta gruplarında yapılacak çalışmalar, genetik değişimlerin klinik önemini daha iyi anlamamıza yardımcı olacak ve hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesine katkıda bulunacaktır.Growth is a fundamental biological process and a key indicator of healthy development. Short stature, one of the most common childhood growth disorders, is influenced by genetic, hormonal, metabolic and environmental factors. However, the exact cause remains unknown in many cases. Genome-wide association studies (GWAS) have identified several genetic loci related to growth, but their precise effects are not fully understood. Therefore, to emphasize the importance of genetic analyses in the diagnostic process, the contributions of molecular genetic studies conducted using Next-Generation Sequencing (NGS) on patients with proportional short stature referred from Pediatric Endocrinology clinics were retrospectively analyzed. Our study included Next-Generation Sequencing (NGS) analysis results of 119 pediatric patients with proportional short stature who presented between September 2020 and June 2023. Patients with skeletal dysplasia or syndromic features were excluded. NGS analysis identified clinically relevant pathogenic/likely pathogenic or VUS variants in 36 patients (30.2%), most frequently in NPR2 (n=9), ACAN (n=6), and endocrine disorders related genes (n=7). Seventeen novel variants were reported. Additionally, in NGS analyses, patients aged 11–18 years at the time of admission had a significantly higher frequency of genetic variations compared to other age groups (p=0.0017). These findings improve our understanding of growth-related genetic pathways and support personalized diagnosis and treatment strategies. Variants in NPR2, ACAN, and endocrine disorders related genes may influence GH therapy response. Notably, 24.4% of cases had changes in skeletal dysplasia-related genes despite showing mild clinical symptoms. This study provides unique data on understanding short stature within a limited study population and makes a significant contribution to the literature by identifying novel genetic variants in patients. The findings further highlight the role of genetic testing in elucidating the etiology of short stature. The use of Next-Generation Sequencing (NGS) facilitates the early diagnosis of monogenic growth disorders while contributing to the individualization of clinical approaches. Future studies involving larger patient cohorts will help to better understand the clinical significance of genetic variations and support the development of targeted treatment strategies.