Çoklu-omik verilerin bütünleşik analizi ile romatoid artrit hastalığına yönelik biyobelirteçlerin belirlenmesi

Abstract

Romatoid artrit (RA) kemik aşınması, eklem iltihabı, kıkırdak tahribatı ile karakterize inflamatuar otoimmün bir hastalıktır. Çoklu-omik analizleri, transkriptom, metilom gibi çeşitli biyolojik bileşenleri aynı anda değerlendirmeyi mümkün kılarak, karmaşık hastalıkların temel nedenleri ve etkileşimleri hakkında daha kapsamlı ve bütüncül bir anlayış sağlar. Bu çalışmada çeşitli biyoinformatik analiz araçları kullanılarak RA'nın patogenezinde önemli biyobelirteçler, fonksiyonel yolaklar ve terapötikler belirlenmiştir. RA hastaları ve sağlıklı kontrollere ait sinovyum, PBMC, T ve B hücreleri kullanılan transkriptomik ve metilomik veri kümeleri entegre edilmiştir. Gen ifadesi farklılaşan genler (DEG) ve metilasyon yoğunluğu farklılaşan genler (DMG) tespit edilerek zenginleşim analizleri gerçekleştirilmiştir. DEG ve DMG'ler kullanılarak oluşturulan RA bağlamına özgü protein-protein etkileşim ağına anahtar düzenleyici TF'ler eklenmiş ve ağın topolojik özellikleri araştırılmıştır. Bu analizler sonucunda CD44, CASP8, TRIM22, SAMD9, FOXO3 genleri potansiyel biyobelirteçler olarak belirlenmiştir ve bu genlerin çoğunlukla RA'da hücre çoğalması, programlanmış hücre ölümü ve hücre farklılaşması ile ilgili olduğu görülmüştür. Organik maddeye tepki, kimyasal tepki, apoptotik sürecin pozitif düzenlenmesi, bağışıklık sistemi süreci vb. biyolojik süreçleriyle hücre döngüsü ile Epstein-Barr virüs enfeksiyonu yolakları RA'nın patogenezinde rol oynayan önemli yolaklar arasında ortaya çıkmıştır. İlaç yeniden konumlandırma analizleri ile bu biyobelirteçleri hedefleyen 34 ilaç tespit edilmiştir. Bunlar arasından İnfigratinib, Bosutinib ve Selinexor ile ilgili RA'ya yönelik çalışma bulunmadığından yeniden konumlandırılan potansiyel ilaç adayları olarak önerilmiştir.

Rheumatoid arthritis (RA) is an inflammatory autoimmune disease characterized by bone erosion, joint inflammation and cartilage destruction. Multi-omics analyzes makes it possible to simultaneously evaluate various biological components such as transcriptome, methylome, and provides a more comprehensive and holistic understanding of the root causes and interactions of complex diseases. In this study, important biomarkers, functional pathways and therapeutics in the pathogenesis of RA were determined using different bioinformatic analysis tools. The transcriptomic and methylomic datasets using synovium, PBMC, T and B cells from RA patients and healthy controls were integrated. Enricment analyzes were performed by detecting differential expression genes (DEG) and differential methylation genes (DMG). Common genes have been identified, both DEG and DMG. Key regulatory TFs were added to the RA context-specific protein-protein interaction network created using DEG and DMGs, and the topological properties of the network were investigated. As a result of all analyzes, CD44, CASP8, TRIM22, SAMD9, FOXO3 genes were identified as potential biomarkers and these genes were mostly related to cell proliferation, programmed cell death and cell differentiation in RA. Response to organic substance, response to chemical, positive regulation of apoptotic process, immune system process, etc. Biological processes, cell cycle and Epstein-Barr virus infection pathway have emerged among the important pathways that play a role in the pathogenesis of RA. 34 drugs targeting these biomarkers were identified by drug repositioning analyzes. Among these, Infigratinib, Bosutinib, and Selinexor have been suggested as potential repositioned drug candidates since there is no study for RA.