CDNF ve MANF Nörotrofik Faktörlerinin İskemi Sonrası Beyin Plastisitesi ve Onarımı Üzerine Olan Etkileri

Abstract

Küçük protein yapıları ile nörotrofik faktörler, nöronların gelişimi sırasındaki rolleri yanında beyinde nöronların hayatta kalımları, nörogenez ve sinaptik bağlantıların korunmalarında mutlak rol oynamaktadırlar. Nörotrofik faktörlerin ifadelerindeki azalma veya yokluğun birçok nörodejeneratif hastalığın patobiyolojisinde rol oynamaktadırlar. CDNF (Cerebral Dopamine Neurotrophic Factor) ve MANF?nin (Mesencephalic Astrocyte-Derived Neurotrophic Factor) literatürde daha önceden tanımlanmış olan nörotrofik faktörlerden farklı, benzersiz bir protein yapısına sahiptirler (Lindholm vd., 2007). 18 kDa?luk bu iki proteinin amino asit dizilimi GDNF veya BDNF gibi nörotrofik faktörlerden farklılık göstermektedir. Bu farklılık, MANF ve CDNF?nin diğer nörotrofik faktörlerden farklı sinyal yolakları kullanmalarına ve bu nedenle daha önceden bilinen nörotrofik faktörlerden farklı etkilere sahip olmalarına yol açabileceği hipotezlerini düşündürmektedir. Bu çalışmada MANF ve CDNF nörotrofik faktörlerinin restoratif (onarıcı) etkileri hasar sonrası in vivo şartlarda nöronal hayatta kalım, aracılık eden sinyal iletim yolakları, doku modellemesi, angiogenez, nörogenez ve piramidal trakt plastisitesi üzerine olan etkileri araştırılacak ve aynı zamanda fonksiyonel iyileşme üzerine olan etkileri ile de karşılaştırılması amaçlanmıştır. Bu mekanizmaların çalışılması amacıyla insanlarda %80 oranında inme vakalarından sorumlu olan orta serebral arter tıkanması fare modeli kullanılacaktır. Bu sayede elde edeceğimiz bulguların bu yeni bulunan aynı zamanda modelin klinik inme vakalarına benzerliğinden dolayı da, beyin felci gibi nörodejeneratif hastalıkların tedavisine yönelik yeni hedef moleküllerin bulunmasına katkı sağlaması beklenmektedir. Beyin felcinden 72 saat sonra CDNF veya MANF uygulayarak bu faktörlerin nörorestoratif etkileri 30 günlük tedavi sonunda, farklı zaman aralıklarında sakrifiye edilen hayvanlardan alınan örneklerden bu moleküllerin etkilerine aracılık ettiği düşünülen Akt, ERK, p38 ve JNK gibi sinyal yolaklarının aktiviteleri, aksonal onarımı/büyümeyi etkileyen moleküller protein ve gen ekspresyonu düzeyinde incelenecektir. Buna ilaveten, MANF ve CDNF?nin hasar sonrası beyin plastisitesi çerçevesinde piramidal trakt plastisitesi, doku modellemesi ve fonksiyonel iyileşme üzerine olan etkileri de araştırılmıştır.