Kronik miyeloid neoplazi hasta grubunda aspirin etkinliği ve direncinin belirlenmesi

Abstract

AMAÇ: Kronik Miyeloproliferatif Neoplazi (KMPN) hasta grubunda, tromboz riskini azaltmak amacıyla verilen aspirin tedavisi altında bile trombotik komplikasyonlar gelişebilmektedir. Bu çalışmanın yapılmasının amacı, KMPN tanılı hastalarda kullanılan aspirinin etkinliğini ve artmış trombosit üretimi sebebiyle olduğu düşünülen aspirin direncini laboratuar yöntemlerle incelemek ve aspirin tedavisine rağmen gelişebilen trombozların sebebinin aydınlatılmasına katkı sağlamaktır. GEREÇ VE YÖNTEMLER: Kontrollü, prospektif, kesitsel bir araştırma olan bu çalışmada hasta ve kontrol grupları, 116 hasta ve 82 kontrol grubu arasından seçildi. Çalışmaya onam veren ve çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılayan 27'si Esansiyel Trombositemi (ET) ve 11'i Polisitemia Vera (PV) olmak üzere, 100 mg/gün aspirin kullanan 38 kişi hasta grubu olarak; KMPN tanısı olmayan, 100 mg/gün aspirin kullanan 30 kişi kontrol grubu olarak belirlendi. Çalışma için bütün numuneler, hastaların günlük 100 mg aspirin ilaçlarını almadan hemen önce toplandı. Çalışmaya dahil edilen gönüllülerin immatür trombosit fraksiyonu (Immature Platelet Fraction: IPF), serum Tromboksan B2 (TXB2) ve idrar 11-dehidro TXB2 düzeyleri ölçüldü. Işık transmisyon agregometride (Light Transmission Aggregometry: LTA) Araşidonik Asit (AA) ve Adenozin Difosfat (ADP) ile agregasyon testleri çalışıldı. LTA-AA ile rezidü trombosit agregasyonu >%20 ve/veya LTA-ADP ile rezidü trombosit agregasyonu >%50 olan hastalar, aspirin dirençli olarak kabul edildi. BULGULAR: Olguların yaşları, cinsiyet dağılımları, vücut kitle indeksleri ve sigara kullanım oranları benzer olup hasta grubunun IPF mutlak değer ölçümleri, kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek saptandı (p=0,008). Hidroksiüre kullanım oranları arttıkça, IPF mutlak değerleri (p=0,001) ve MPV değerlerinin (p=0,018) azaldığı yönünde bir ilişki olduğu gözlendi. Hastaların IPF mutlak değeri arttıkça MPV değerinin de arttığı (p<0,001) ve hasta yaşı ile IPF (p=0,011) ve MPV (p=0,016) değerleri arasında negatif yönlü anlamlı bir ilişki olduğu görüldü. IPF mutlak değeri ile serum TXB2 düzeyi arasında bir korelasyon saptanmadı (p=0,271). Hasta grubunun TXB2 değeri, kontrol grubuna göre yüksek saptanırken (p=0,003); tromboz öyküsü olan ET grubu olguların TXB2 değeri, tromboz öyküsü olmayan ET grubu olgulara göre anlamlı düzeyde yüksek saptandı (p=0,031). Tüm olguların Nötrofil/Lenfosit oranları ile TXB2 ölçümleri arasındaki pozitif yönlü ilişki (p=0,039) ve hasta grubu olguların Monosit/Lenfosit oranları ile tromboz varlığı arasındaki korelasyon anlamlı bulundu (p=0,047). LTA yöntemi ile yapılan agregasyon testlerinde ise, gruplar arasında aspirin direnci açısından anlamlı bir fark saptanmadı (p=0,528). SONUÇ: KMPN tanılı hasta grubunda IPF mutlak değeri, kontrol grubuna göre anlamlı ölçüde (p=0,008) yüksek olup; günlük pratikte IPF mutlak değeri ölçümü her zaman mümkün olmayacağı için, immatür trombosit fraksiyonu hakkında yol göstermesi adına IPF mutlak değeri yerine, aralarında çok güçlü pozitif yönlü ilişki bulunan MPV değeri dikkate alınabilir. MPV ve IPF mutlak değerlerinin, hidroksiüre kullanan ve/veya yaşlı hastalarda anlamlı ölçüde daha düşük olduğu görüldü. Hastaların yaşları ile IPF (p=0,011) ve MPV (p=0,016) değerleri arasında negatif yönlü istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki mevcut olup, gençlerdeki bu yüksek IPF ve MPV değerlerinin, aspirin direncini etkileyen faktörlerden biri olabileceği düşünüldü. Yani MPV değeri yüksek olan genç hastalarda aspirinin bölünmüş dozlarda verilmesinin değerlendirilmesi gerektiği kanaatine vardık. Tromboz öyküsü olan ET grubunun TXB2 değerini, tromboz öyküsü olmayanlara göre anlamlı düzeyde yüksek saptadık (p=0,031). Tromboz öyküsü ile Monosit/Lenfosit oranının ise, anlamlı ölçüde (p=0,047) korele olduğunu gördük. Hastaların trombotik komplikasyonların gelişimi yönünden takibinde, Monosit/Lenfosit oranı bakılmasının da yol gösterici olacağınu düşündük. LTA yöntemi ile yapılan agregasyon testlerinde de, gruplar arasında aspirin direnci açısından fark saptamadık (p=0,528). ET tanılı hastalarda aspirin tedavisine rağmen trombotik komplikasyonların yaşanmasının nedeni, aspirine karşı artmış yanıtsızlıktır. Bunun da artmış trombosit yapımına bağlı olduğu görülmektedir. Aspirinin düşük ve günde tek doz uygulama pratiğine karşın, güncel çalışmalar ile günde iki kez uygulama yönünde veriler elde edilmektedir. Fakat bu alanda yüksek doz aspirin, bölünmüş doz aspirin veya diğer tromboprofilaksi ajanları arasında karşılaştırmalı çalışmalar bulunmamaktadır. Bu alanda iyi dizayn edilmiş randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.ASPIRIN EFFICACY AND RESISTANCE IN PATIENTS WITH CHRONIC MYELOID NEOPLASMS OBJECTIVE: Patients with Chronic Myeloproliferative Neoplasms are in general susceptible to thrombosis. Thrombosis risk of these patients are higher than the healthy population even if these patients receive aspirin treatment to reduce the risk of thrombosis. These patients have increased thrombocyte production than the normal population. The purpose of this research is to study aspirin efficacy and aspirin resistance in chronic myeloproliferative neoplasm patients which have this increased thrombocyte production. We also aim to find out the reasons of thrombotic events in these patients that are receiving aspirin treatment. MATERIAL AND METHOD: This study is a controlled, prospective study. Initially the study had 198 patients in total, 116 of these patients were diagnosed with Chronic Myeloproliferative Neoplasm and 82 of them were receiving aspirin for other indications. Only 68 of these patients were fulfilling the required criteria to participate in this study so the initial number is lowered to 68. In the end, 38 of these people were patients with Chronic Myeloproliferative Neoplasms and received aspirin treatment during the study, 30 of these people didn't had Chronic Myeloproliferative Neoplasm but were receiving aspirin treatment for other indications. 27 of these Chronic Myeloproliferative Neoplasm patients were diagnosed with Essential Thrombocythemia, 11 of them were diagnosed with Polycythemia Vera. All of the 68 participants were receiving 100 mg aspirin every day. The samples were collected right before the patients took their daily dose of aspirin. The participants IPF, blood TXB2 and urine 11-dehydro TXB2 levels were tested. To analyze the aspirins effect on human body, we tested for blood TXB2 and urine 11-dehydro TXB2 levels. We also ran thrombocyte aggregation tests in LTA by using AA (Arachidonic Acid) and ADP (Adenosine diphosphate) as thrombocyte activators. Patients with residue thrombocyte aggregation more than 20% by LTA-AA and/or more than 50% with LTA-ADP were considered as aspirin resistant. RESULTS: The patients had similar distributions of age, gender and BMI (Body Mass Index). The ratio of smokers/non-smokers was also similar in both of the study groups. In the end, IPF values of patients that were diagnosed with Myeloproliferative Neoplasm (MPN) were higher when compared to our control group (p=0,008). We also found out that IPF values (p=0,001) and MPV values (p=0,018) decrease with the use of hydroxyurea. It was observed that the patients MPV increases (p<0,001) as the patients definitive IPF increase. It was also found out that the IPF (p=0,011) and MPV (p=0,016) values decrease as the patients get older. In this study, we also observed that there is no significant correlation between IPF and blood TXB2 (p=0,271). Blood TXB2 levels of the patients with MPN were higher than our control group (p=0,003). Blood TXB2 levels of ET patients with a history of a thrombotic episode were found out to be significantly higher than ET patients without a history of a thrombotic episode (p=0,031). All the participants had a positive correlation between their blood neutrophil/lymphocyte ratio and their TXB2 blood levels (p=0,039). Blood Monocyte/Lymphocyte ratio and the presence of at least one thrombosis also found out to had a positive correlation according to our study (p=0,047). We also observed that there is no significant difference in aspirin resistance between the groups, when we ran thrombocyte aggregation tests by using LTA (p=0,528). CONCLUSION: Although patients that are diagnosed with MPN had a higher IPF value than our control group (p=0,008), it is not possible in our regular practice to measure the patients IPF levels. That is why instead of measuring IPF, we can try to measure MPV levels in our daily practice which has a strong correlation with IPF. MPV and IPF values are found out to be significantly lower in patients that are receiving hydroxyurea treatment and/or in elderly patients. We found out a negative correlation between the patients ages and IPF (p=0,011) and MPV (p=0,016) levels. We think that one of the important factors that effect the aspirin resistance is the high IPF levels in younger patients. We also think that it might be beneficial to divide the daily aspirin dose in 2 parts in such patients. When we check out the blood TXB2 levels of the ET patients with a thrombotic event and without a thrombotic event, we found out that the patients with a thrombotic event has a significantly higher TXB2 blood level (p=0,031). In our study, Monocyte/Lymphocyte ratio of patients with MPN is found to be corelated with the patients past thrombotic events (p=0,047). We have came to the conclusion that Monocyte/Lymphocyte ratio is valuable to screen any future thrombotic event in these patients. We also observed that there is no significant difference in aspirin resistance between the groups, when we ran thrombocyte aggregation tests by using LTA (p=0,528). The reason why thrombotic events still occur in aspirin treatment receiving ET patients is aspirin non-responsiveness. This resistance is resulting from increased thrombocyte production. Despite the currently accepted "once daily" aspirin treatment, recent studies show that taking aspirin "twice daily" might become the new treatment regimen, but we are lacking comparative studies between higher daily dosages of aspirin, divided daily aspirin dosage and other thromboprophylactic agents in this field. Key words: thrombosis; aspirin resistance; immature platelet fraction; IPF; blood Thromboxane B2; urinary 11-dehydro Thromboxane B2; light transmission aggregometry; LTA