Melanom tedavisine yönelik olarak ilaçların yeniden konumlandırılması ve moleküler kenetlenme çalışmaları

Abstract

Yüksek ölüm oranları olan melanom olayları küresel olarak hızlı bir şekilde artmaktadır ve tedavideki zorluklar etkin ilaç keşif yöntemlerinin geliştirilmesini çok önemli kılmaktadır. İlaçların yeniden konumlandırılması, mevcut ilaçlar için yeni kullanım alanları sağlayan yenilikçi bir yaklaşımdır. Bu tez çalışması ile hesaplamalı yaklaşımlar olan ilaçların yeniden konumlandırılması ve moleküler kenetlenme metotları birleştirilerek melanom tedavisine yönelik ilaç geliştirme çabalarına katkıda bulunmak hedeflenmektedir. Bu doğrultuda ilk olarak gen ekspresyonu rehberli bir arama aracı olan geneXpharma kullanılarak, melanoma yönelik anlamlı ilaç-gen çiftleri tahmin edilmiştir. Tahmin edilen ilaç-gen çiftleri kanserle ilgilerine göre gruplandırılarak (kanser tedavisinde kullanılan; kanser tedavisinde tamamlayıcı olarak kullanılan; henüz kanser tedavisi ile ilişkilendirilmemiş olan ve rastgele seçilen kontrol grubu) her grup için temsili ilaç-gen çiftleri seçilmiştir. Son olarak, bu seçilmiş çiftlerdeki genler tarafından kodlanan proteinler ve ilgili ilaçlar için moleküler kenetlenme (docking) çalışmaları yapılmış ve her gruptan seçilen bazı ilaç-protein çiftlerinin kenetlenmiş yapıları detaylı olarak incelenmiştir. Analizler sonucunda moleküler kenetlenme ile tahmin edilen ilaç-protein yapılarından bazılarının veri olan durumlarda literatüre uyumlu olduğu gösterilmiş, bazı etkileşimler ise yapısal detaylarıyla birlikte ilk defa bu tez çalışmaanda önerilmiştir. Sonuç olarak, melanom tedavisine yönelik yeniden konumlandırılan aday ilaçlar arasından öne çıkan üç ilaç: astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığında kullanılan Salmeterol, Hepatit ve HIV'ye yönelik kullanılan Tenofovir ve kalp yetmezliği, hipertansiyon gibi hastalıkların endikasyonunda kullanılan Bepridil olarak tespit edilmiştir.There is a rapid increase in the melanoma incidences globally with high mortality rates. The challenges in the treatment maket the development of efficient drug discovery methods are crucial. Drug repositioning is an innovative approach providing new usage areas for existing drugs. This study aims to combine the computational approaches of drug repositioning and molecular docking to contribute to the drug development efforts against melanoma. Towards this aim, a gene expression-guided search tool (geneXpharma) was used to predict the significantly relevant drug-gene pairs in melanoma. The predicted significant drug-gene pairs were then categorized into groups based on their relevance to cancer (antineoplastic; combinatorial therapy; not related to cancer treatment yet and random drug-gene pairs). The representative pairs were selected for each group. Lastly, molecular docking studies were performed for the proteins encoded by the listed significant genes and their ligand drugs. Selected the docking results for the drug-protein pairs in each group were further analyzed structurally. As a result of this study, the predicted drug-protein structures through molecular docking were shown to agree with literature (if data available) and novel drugs, with structural binding details, were suggested for melanoma. In conclusion, among the drugs repositioned for melanoma, the top three drugs are determined as: Salmeterol used in chronic obstructive pulmonary disease, Tenofovir used against Hepatitis and HIV and Bepridil, used in the indication of diseases such as heart failure and hypertension.