Prediyabetik bireylerin metabolik fenotiplemesi: Beta hücre fonksiyonu ve insülin direnci predominansına dayalı bir analiz

Abstract

Diyabet, günümüzde en yaygın kronik hastalıklardan biri olup, belirti vermeden ilerleyebilmesi nedeniyle sıklıkla "sessiz katil" olarak adlandırılmaktadır. Hastaların daha prediyabetik evrede veya daha öncesinde belirlenmesinin hastaların mortalite ve morbidite riskinde anlamlı düşüşe neden olduğu bilinmektedir. Tarama amaçlı yapılan testlerin özgüllüğü ve duyarlılığı arasında fark olması nedenli diyabet hastaları atlanabilmektedir. Bu çalışmada açlık kan glukozu ve HbA1c ölçümleriyle prediyabet tanısı alan bireyleri oral glukoz tolerans testi (OGTT) 75 g testi sonuçlarına göre değerlendirip metabolik alt gruplara ayırmayı, diyabet tanısı konulan vakaların sıklığını belirlemeyi ve bu grupların demografik, klinik ve laboratuar özellikler açısından karşılaştırılmasını hedefledik. Retrospektif, gözlemsel ve tek merkezli olarak yapılan bu çalışmaya 1ocak 2024 – 1ocak 2025 tarihleri arasında hastanemiz iç hastalıkları polikliniklerine herhangi bir şikayetle başvuran ve açlık kan glukozu ve HbA1c değerlerine göre prediyabet tanısı almış olan, sonrasında OGTT 75 gr testi yapılmış olan yetişkin hastalar dahil edildi. Diyabet tanısı olan veya antidiyabetik ilaç kullanan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Bu hastaların OGTT sonuçları, demografik ve metabolik parametreleri kayıt altına alındı. İnsülin direncinin homeostatik model ile değerlendirmesi (HOMA-IR) ve beta hücre fonksiyonunun homeostatik model ile değerlendirmesi (HOMA-B) indeksleri kullanılarak insülin direnci ve beta-hücre fonksiyonları değerlendirildi. Elde edilen verilere dayanarak hastalar metabolik özelliklerine göre alt gruplara ayrıldı. Prediyabetik olarak izlenen 93 hastanın 4'ünde (%4,3) OGTT'nin 2. saat plazma glukoz değeri ? 200 mg/dL bulunarak diyabet tespit edildi. Bu hastaların ortalama HbA1c düzeyi %6,15 ± 0,26 ile prediyabet aralığında olmasına rağmen, OGTT 2. saat düzeyleri diyabet tanı eşiğinin belirgin şekilde üzerinde bulundu. Kalan 89 prediyabetik hasta metabolik profillerine göre dört alt gruba ayrıldı: İnsülin direnci ön planda olan prediyabet (İD-PD) %35,5 (n=33) ile en sık görülen fenotip olurken, Normal metabolik yanıtlı prediyabet (N-PD) %30 (n=28), Karma tip prediyabet (KT-PD) %20,4 (n=19) ve Beta hücre yetmezliği ön planda olan prediyabet (BHY-PD) %9,7 (n=9) oranında saptandı. Alt gruplar arasında cinsiyet, vücut kütle indeksi ve ailede diyabet öyküsü açısından anlamlı fark izlenmedi. Buna karşın, diyabet tanısı alan hastalar ile N-PD grubundaki hastalar karşılaştırıldığında yaş ortalamaları arasında belirgin fark bulundu (diyabetik grup 67,3 ± 3,6 yıl; N-PD grup 47,8 ± 14,1 yıl; p<0,01). 60 yaş üstü grupta diyabet geliştiği gözlenmiş olup bu yaş grubunda diyabet saptanma oranı %12,5 ile daha genç gruplara kıyasla anlamlı derecede yüksekti. HOMA-IR değeri vücut kütle indeksi arttıkça anlamlı olarak yükselirken, HOMA-B değerinin özellikle obezite sınıfı II ve III'te belirgin olarak arttığı görüldü (p<0,05). Bu durum, artan kilo ile insülin direncinin derinleştiğini ve ileri obez bireylerde kompanzatuvar hiperinsülineminin beta-hücre fonksiyonunda göreceli bir artış sağladığını düşündürmektedir. Çalışmamızın bulguları, açlık glukozu veya HbA1C'ye göre prediyabet tanısı almış kişilerin OGTT 75 gr ile değerlendirilmesinin, diyabeti olan hastaları gözden kaçırmamak adına önemli olduğunu göstermektedir Ayrıca prediyabetik hastaların metabolik açıdan homojen olmadığı, her birinde diyabet gelişimine zemin hazırlayan insülin direnci veya beta-hücre disfonksiyonu gibi mekanizmaların farklı oranlarda katkıda bulunabildiği anlaşılmıştır. Nitekim çalışmamızda prediyabetik olgular alt fenotiplere ayrılarak bu farklılıklar ortaya konmuş ve hasta bazında bireyselleştirilmiş yaklaşımların gerekliliği vurgulanmıştır. Öte yandan, OGTT'nin 1. saatinde bakılan plazma glukozunun erken dönemde bozulmuş glukoz toleransını saptamada değerli olabileceği görüldü. Çalışmamızda prediyabetik hastaların büyük bir kısmında (1hPG> 155 mg/dL saptanan 54 hasta) 1. saat glukoz düzeyleri yüksekti ve bu hastaların diyabete ilerleme riskinin daha yüksek olabileceği düşünüldü. Sonuç olarak, bu çalışma, prediabetin farklı alt gruplar halinde sınıflandırılabileceğini ve her bir grupta farklı patofizyolojik özelliklerin baskın olabileceğini göstererek, tip 2 diyabetin önlenmesi için hedefe yönelik, kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine ihtiyaç olduğunu ortaya koymuştur. Anahtar Kelimeler: Prediyabet, Diyabet, Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT), HbA1c, Açlık Kan Glukozu, İnsulin Direnci, Beta Hücre Yetmezliği, HOMA-IR, HOMA B, Metabolik FenotipDiabetes mellitus is one of the most common chronic diseases worldwide and is often referred to as the "silent killer" due to its asymptomatic progression. It is well known that early identification of patients in the prediabetic stage or even earlier can significantly reduce mortality and morbidity risks. However, due to differences in the sensitivity and specificity of screening tests, diabetic patients may be missed. In this study, we aimed to evaluate individuals diagnosed with prediabetes based on fasting plasma glucose (FPG) and HbA1c measurements using the 75 g oral glucose tolerance test (OGTT), categorize them into metabolic subgroups, determine the frequency of diabetes diagnosis within this group, and compare their demographic, clinical, and laboratory characteristics. This retrospective, observational, single-center study included adult patients who presented to the internal medicine outpatient clinics of our hospital with any complaint between January 1, 2024, and January 1, 2025, and were diagnosed with prediabetes based on FPG and HbA1c values, and subsequently underwent a 75 g OGTT. Patients with a prior diagnosis of diabetes or those using antidiabetic medications were excluded. The OGTT results and demographic and metabolic parameters of the patients were recorded. Insulin resistance and beta-cell function were evaluated using the homeostasis model assessment indices (HOMA-IR and HOMA-B). Based on the obtained data, patients were categorized into metabolic subgroups. Among the 93 patients monitored as prediabetic, 4 patients (4.3%) were diagnosed with diabetes based on a 2-hour plasma glucose level ? 200mg/dL during OGTT. Although the mean HbA1c level of these patients was 6.15 ± 0.26% within the prediabetic range, their 2-hour OGTT values were chearly above the diagnostic threshold for diabetes. The remainin 89 prediabetic patients were categorized into four subgroups based on metabolic profiles: Insulin Resistance Predominant Prediabetes (IR-PD) was the most common phenotype with 35.5% (n=33); Normal Metabolic Response Prediabetes (NM-PD) was 30% (n=28); Mixed Type Prediabetes (MT-PD) was 20.4% (n=19); and Beta-Cell Dysfunction Predominant Prediabetes (BCD-PD) was 9.7% (n=9). There were no significant differences among the subgroups in terms of gender, body mass index (BMI), or family history of diabetes. However, a significant difference was observed in the mean age between patients diagnosed with diabetes and those in the NM-PD group (diabetic group: 67.3 ± 3.6 years; NM-PD group: 47.8 ± 14.1 years; p<0.01). Diabetes was more frequently observed in individuals over 60 years of age, with a detection rate of 12.5%, which was significantly higher compared to younger age groups. The HOMA-IR value increased significantly with BMI, while HOMA-B values were particularly elevated in individuals with class II and III obesity (p<0.05). This suggests that increased weight deepens insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia in severely obese individuals may lead to a relative increase in beta-cell function. Our findings indicate that evaluating individuals diagnosed with prediabetes based on FPG or HbA1c using the 75 g OGTT is crucial to avoid missing patients with diabetes. Moreover, prediabetic individuals are not metabolically homogeneous, and different mechanisms such as insulin resistance or beta-cell dysfunction may contribute to diabetes development at varying degrees. In our study, the classification of prediabetic patients into sub-phenotypes revealed these differences and highlighted the need for individualized approaches. Additionally, the 1-hour plasma glucose level during OGTT was found to be potentially valuable for detecting early impaired glucose tolerance. A significant portion of prediabetic patients (n=54) had elevated 1-hour plasma glucose levels (>155 mg/dL), suggesting that these individuals might have a higher risk of progressing to diabetes. In conclusion, this study demonstrated that prediabetes can be classified into different subgroups with dominant pathophysiological features, emphasizing the necessity of targeted, personalized treatment strategies to prevent type 2 diabetes. Keywords: Prediabetes, Diabetes, Oral Glucose Tolerance Test (OGTT), HbA1c, Fasting Plasma Glucose, Insulin Resistance, Beta-Cell Dysfunction, HOMA-IR, HOMA-B, Metabolic Phenotype